Dopo aver terminato gli studi alla Lakewood Prep High School di Howell, Paul Wesley debutta nel 1999 nella soap Destini, e in seguito entra a far parte del cast di Sentieri, in cui interpreta il ruolo di Max Nickerson dal 1999 al 2001. Nel corso degli anni ha collezionato numerose partecipazioni a serie televisive come The O.C., Smallville, Everwood, 8 semplici regole e American Dreams. Il suo curriculum comprende anche un piccolo ruolo nel thriller fantascientifico di Steven Spielberg Minority Report. Nel 2006 partecipa al film Peaceful Warrior e al televisivo Angeli caduti, inoltre nel 2008 ha un ruolo principale nel film Killer Movie.
Ha partecipato ad alcuni episodi del serial Army Wives - Conflitti del cuore nel ruolo di Logan, il fidanzato di Emmalin Holden.
Nel 2009 è stato scelto per interpretare il ruolo di Stefan Salvatore nella serie tv The Vampire Diaries, basata sui romanzi di Lisa Jane Smith.
Appassionato di hockey e lo snowboard, Wesley ha espresso interesse anche nella scrittura e nella regia.
2015 Candidatura Miglior attore in una serie tv di genere fantastico
2013 Candidatura Migliore attore in una serie drammatica
2015 Candidatura Miglior attore in una serie televisiva di genere fantastico/fantascienza per The Vampire Diaries
2015 Candidatura Miglior bacio su piccolo schermo per The Vampire Diaries
2014 Candidatura Miglior 'cattivo' televisivo per The Vampire Diaries
2014 Candidatura Miglior attore in una serie televisiva di genere fantastico/fantascienza per The Vampire Diaries
2013 Candidatura Miglior attore in una serie televisiva di genere fantastico/fantascienza per The Vampire Diaries
2012 Candidatura Miglior attore in una serie tv fantasy o fantascienza per The Vampire Diaries
2011 Candidatura Miglior 'vampiro' per The Vampire Diaries
2011 Candidatura Miglior attore in una serie tv fantasy o fantascienza per The Vampire Diaries
2008 Recitazione
2016 Recitazione
2016 Recitazione
2009 Recitazione
L'attore Paul Wesley si è unito al cast della serie Star Trek: Strange New World con la parte del capitano Kirk, in arrivo nella seconda stagione.
Paul Wesley e Ian Somerhalder hanno rilasciato un'intervista a People, in cui si è parlato del loro rapporto d'amicizia e di un possibile ritorno di The Vampire Diaries.
L'attore Paul Wesley sarà coinvolto comei produttore nel film Aliya, esordio alla regia di un lungometraggio del regista israeliano Dekel Berenson.
Le star di The Vampire Diaries, Ian Somerhalder e Paul Wesley vi presentano il bourbon dei Fratelli Salvatore, ecco come l'hanno chiamato.
The Vampire Diaries si è conclusa da tempo concludendo la storia dei fratelli Salvatore e Ian Somerhalder ha condiviso un nostalgico scatto risalente alla prima stagione.