
Gallese classe 1969, figlio di Meyrick e Irene Sheen, cresce a Port Talbot, assieme alla sorella minore Joanne, per poi trasferirsi a Liverpool, dove nasce la sua passione per il calcio tanto da voler diventare professionista. Passione che muterà in quella per la recitazione quando tornerà a Port Talbot tre anni dopo nonostante il tentativo di giocare a livello agonistico nell'Arsenal.
Inizia dal teatro, studiando alla National Youth Theatre of Wales a Cardiff, per poi iscriversi alla Royal Academy of Dramatic Art di Londra, ottenendo una borsa di studio Laurence Olivier. Si fa notare come Mozart e Romeo per poi debuttare al cinema come Lodovico in Othello (1995) di Oliver Parker.
Ha un ruolo minore in Mary Reilly (1996) diretto da Stephen Frears, regista che ritroverà altre volte nella propria carriera: The Deal (2003), The Queen (2006) e I due presidenti (2010), dove veste in tutti e tre i casi i panni dell'ex primo ministro inglese Tony Blair, ruolo che gli varrà una nomination ai BAFTA come Miglior Attore non Protagonista. L'ultimo titolo è diretto da Richard Loncraine, sempre su una sceneggiatura di Peter Morgan.
Anche Hollywood lo vuole nel 2003 per una saga soprannaturale e videoludica, ovvero Underworld in cui è il licantropo Lycans Lucien accanto a Milla Jovovich, tornando anche per il prequel Underworld - La ribellione dei Lycans (2009).
È al fianco di Leonardo DiCaprio in Blood Diamond - Diamanti di sangue (2006), mentre due anni dopo diventa il giornalista David Frost nell'adattamento cinematografico dell'opera teatrale Frost/Nixon - Il duello, dopo aver calcato il palcoscenico accanto a Frank Langella.
Sempre su sceneggiatura di Peter Morgan, come The Queen è l'ex allenatore del Leeds Brian Clough nel film Il maledetto United (2009), basato sull'omonimo romanzo di David Peace. Presta la propria voce al Bianconiglio dell'Alice in Wonderland (2010) di Tim Burton dal classico di Lewis Carroll, e tornerà anche nel sequel Alice attraverso lo specchio (2016) diretto questa volta da James Bobin.
Ancora fantasy nei panni del vampiro Aro in The Twilight Saga: New Moon (2009), secondo capitolo della saga con protagonisti Kristen Stewart e Robert Pattinson dai romanzi di Stephenie Meyer.
Nel 2020 interpreta l'eccentrico e spietato Dr. Blair Mudfly nel film remake Dolittle accanto a Robert Downey Jr.
Oltre ad una comparsata in un episodio della sesta stagione di Doctor Who, dal 2013 è co-protagonista di Masters of Sex per Showtime, dove interpreta il Dr. William Howell Masters realmente esistito e pioniere nello studio della sessualità accanto a Lizzy Caplan (Virginia Johnson), per quattro stagioni. Riceve una nomination ai Golden Globes.
Nel 2018 è co-protagonista al fianco di David Tennant nei panni dell'Angelo Aziraphale in Good Omens, la serie Prime Video tratta dall'omonimo romanzo di Neil Gaiman che vede una terza ed ultima stagione nel 2025, sottoforma di film TV. Ritroverà l'amico e collega due anni dopo, in piena pandemia, oltre che nel corto ispirato al serial, nella sitcom Staged, ambientata durante il lockdown e girata utilizzando la tecnologia di videoconferenza, in onda per tre stagioni.
Dal 2019 è un altro medico, Martin Whitly, psicologo divenuto serial killer, nella serie FOX Prodigal Son per due stagioni. Interpreta l'avvocato sui generis Roland Blum nella terza stagione di The Good Fight, lo spin-off di The Good wife accanto a Rose Leslie. Nel 2020 ritrova Stephen Frears nella miniserie Quiz sulla clamorosa truffa ai danni del Chi vuol essere milionario? inglese nei panni del presentatore Chris Tarrant e nel 2024 è il Principe Andrea in un altro vero scandalo divenuto serie tv: A Very Royal Scandal, diretta da Julian Jarrold in cui recita accanto a Ruth Wilson nei panni della giornalista che lo sbugiardò Emily Maitlis.
Riceve nella carriera il Premio Freedom of the City di Neath Port Talbot e la nomina ad Ufficiale dell'Ordine dell'Impero Britannico da parte della Corona; è un membro onorario dell'Università del Galles di Newport, del Royal Welsh College of Music & Drama, dell'Università di Aberystwyth e della Swansea Metropolitan University. Nel 2011 riceve anche il James Joyce Award dall'University College Dublin.
Ha una relazione per otto anni con l'attrice Kate Beckinsale e i due hanna una figlia, Lily Mo, nata nel 1999. Durante le riprese del film Underworld, in cui recitava anche lei, la donna cominciò a frequentare il regista del film Len Wiseman, divenuto poi suo marito.
Altre relazioni importanti sono state quelle con l'attrice Rachel McAdams, conosciuta sul set di Midnight in Paris, finita nel 2013, e con la comica Sarah Silverman, finita nel 2018. Sheen vive con l'attuale compagna, l'attrice svedese Anna Lundberg, in Galles, e la coppia ha due figlie: Lyra (23 Settembre 2019) e Mabli (19 Maggio 2022).
2014 Candidatura Miglior attore (Serie TV - Dramma) per Masters of Sex
2007 Candidatura Migliore attore non protagonista per The Queen
2010 Candidatura Miglior attore protagonista in una miniserie o film TV per I due presidenti
2008 Premio The Variety Award
2006 Premio Miglior attore non protagonista per The Queen
2014 Candidatura Miglior attore (Serie TV - Dramma) per Masters of Sex
2009 Candidatura Migliore attore protagonista (dramma) per Il maledetto United
2014 Candidatura Miglior attore in una serie tv drammatica per Masters of Sex
2020 Recitazione
2017 Recitazione
2017 Recitazione
2016 Recitazione
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