Dopo le divertenti vicende al Museo di Storia Naturale, Ben Stiller torna ad indossare i panni del custode notturno Larry, e trasloca armi, bagagli e statue allo Smithsonian Institute di Washington, il più grande complesso museale al mondo, dove dovrà combattere a colpi di torcia il malvagio fratello del faraone che vuole impossessarsi della tavola di Ahkmenrah, il manufatto magico che dà vita ai personaggi del museo. Catapultati nel nuovo museo, al fianco di Larry, tornano gli eroici personaggi del primo episodio, tra i quali il cowboy Jedediah ( Owen Wilson), Teddy Roosevelt (Robin Williams), il dinosauro Rexy e la scimmietta Dexter. A loro si uniscono nuovi simpatici amici come l'affascinante aviatrice Amelia Earheart, Napoleone Bonaparte, Al Capone, Ivan il Terribile, il Generale Custer, Il Pensatore e tanti, tanti altri!
Approfondimenti sul film, avventura e divertimento assicurato per tutta la famiglia, grazie a contenuti extra-divertenti ed interattivi, inclusi nel Blu-ray e nel DVD. Il primo sarà disponibile nel formato combo che include anche il DVD e conterà i seguenti contenuti speciali:
Caccia al tesoro interattiva Dietro le quinte Confessioni storiche: le ultime parole famose Corso di regia: un giorno con Shawn Levy Conversazioni dei cavernicoli La magia del museo: il mondo della fotografia Dietro le quinte del Museo Americano di Storia Naturale Alla scoperta del faraone Prime donne primati Jonas Brothers diventano "Cherubini" Scene tagliate Il gangster Levy Sequenza di gag Commento del regista Shawn Levy Commento degli sceneggiatori Fox Movie Channel presenta: la realizzazione di una scena Fox Movie Channel presenta: la prima mondiale