Secondo Tobey Maguire è possibile che lui torni a vestire i panni di Spider-Man in un eventuale quarto episodio del franchise diretto da Sam Raimi, ma solo se ci sarà una sceneggiatura valida e una storia che valga la pena di essere portata sul grande schermo: "Sono fiero dei tre film realizzati finora, e credo che le storie meritassero tutte di essere raccontate. Se ci sarà un buon film da realizzare, e coloro che hanno lavorato alla realizzazione degli altri film decidessero di tornare insieme, allora ci sarò anche io"
La co-protagonista della saga, Kirsten Dunst invece è convinta che il terzo film del franchise debba essere l'ultimo: "Il finale di Spider-Man 3 è aperto, ma io credo che questa debba essere una trilogia. E credo che se decidiamo di realizzare un quarto film, ci vorrà un po' di tempo e sarà concepito in modo diverso, perché non credo che Sam Raimi possa continuare a seguire questa direzione: come artista ha bisogno di esplorare nuovi territori e realizzare altre cose. E lo stesso vale un po' per tutti noi, poi magari un giorno torneremo a lavorare insieme e faremo un quarto Spider-Man". In conclusione l'attrice ha aggiunto che lavorerebbe sempre con Raimi, "in qualsiasi film lui voglia fare con me, perché adoro quell'uomo!".
Non è ancora chiaro se è previsto un quarto episodio di Spider-Man, ma di recente il produttore Avi Arad ha affermato che la saga andrà comunque avanti, con o senza Maguire.