Nessuno sapeva se Tobey Maguire sarebbe stato in grado di interpretare il ruolo del protagonista di Spider-Man 2 in quanto l'attore, prima dell'inizio delle riprese, aveva iniziato a soffrire di forti dolori alla schiena che, almeno secondo i produttori, avrebbero potuto compromettere la sua performance.
Il regista scelse Jake Gyllenhaal, che iniziò immediatamente a prepararsi per la parte, per interpretare Spider-Man al posto di Maguire ma alla fine l'attore decise di riprendere il ruolo, noncurante della sua salute.
Secondo un commento del regista presente nella sezione extras del DVD del film, "La mia schiena!", la battuta che Peter pronuncia dopo essere caduto dal tetto, è stata puramente casuale, poiché è stata scritta dallo sceneggiatore prima che sorgesse il problema fisico di Maguire.
Gyllenhaal, in seguito, ha interpretato il nemico di Spider-Man, Mysterio, quindici anni dopo l'uscita di questo film in Spider-Man: Far from Home. Su Rotten Tomatoes Spider-Man 2 ha un punteggio di approvazione del 93% basato su 274 recensioni, con un punteggio medio di 8,30 / 10. Il consenso critico del sito web recita: "Arricchito da un cattivo divertente, dall'incredibile performance di Tobey Maguire e da una concentrazione emotiva molto profonda, questo sequel migliora l'originale".