La star di The Walking Dead Michael Rooker si è unita al cast di Guardians of the Galaxy. Nel film fumettistico Rooker interpreterà Yondu, membro fondativo dei Guardiani della Galassia nel fumetto originale. Il suo ingaggio non è certo una sorpresa visto che Rooker ha partecipato ai precedenti film del regista James Gunn, Slither e Super.
Tra i membri del cast già confermati ci sono il protagonista di Parks and Recreation Chris Pratt, che interpreterà il protagonista Peter Quill, alias Star-Lord, e il lottatore Dave Bautista che sarà Drax the Destroyer. Zoe Saldana è in trattative per il ruolo della killer verde Gamora. Ancora in corso il casting per i ruoli di Groot e Rocket Raccoon. Guardians of the Galaxy è attualmente in fase di pre-produzione in Inghilterra.