Darren Aronofsky non sapeva, durante il casting, se Jennifer Lawrence sarebbe stava all'altezza di Madre!. Il regista di Il cigno nero ha diretto l'attrice in un ruolo che, a sua detta, non aveva mai interpretato e quindi non era sicuro del risultato. Durante le intervista all'anteprima londinese del film, Aronofsky ha detto:
"Conoscerla è stato interessante, tutti mi dicevano di quanto fosse grande, talentuosa e sconvolgente. Non l'avevo mai vista alla prova con un ruolo del genere e non ero sicuro che avrebbe accettato, o che sarebbe stata all'altezza. Ha imparato da sola a recitare ed è diventata un'attrice molto tecnica. Ha assorbito tutto il materiale che le abbiamo dato, per poi lasciarlo andare e farlo esplodere."
Aronofsky ha rivelato che l'idea del film è venuta pensando alla fortuna di essere ancora vivi e ha paragonato la visione di Madre! a una montagna russa:
"Nel 2015 sono sopravvissuto all'uragano Sandy ma molti amici hanno perso le loro case nell'uragano Katrina e ora stiamo vivendo Harvey e Irma. All'epoca ero carico di emozioni e le ho lasciate andare sulla pagina mentre scrivevo, penso di aver trasformato quell'emozione in un film. Guardare Madre! è come andare al parco dei divertimenti, c'è quella grande montagna russa e non sai se andarci. Non guardate questo film se non siete sicuri: se distogliete lo sguardo, dovrete ricominciare da capo."
Fanno parte del cast anche Javier Bardem, Domhnall Gleeson, Michelle Pfeiffer, Ed Harris e Kristen Wiig.
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