Tom Hanks decise di rifiutare il ruolo del protagonista di Harry ti presento Sally quando Nora Ephron lo contatto per ingaggiarlo: nonostante in seguito abbia collaborato con Ephron e Meg Ryan in classici come C'è posta per te e Insonnia d'amore, Hanks leggendo il copione non riusciva a comprendere il motivo per cui il personaggio in seguito interpretato da Billy Crystal fosse depresso dopo il divorzio.
Rita Wilson, attuale moglie di Hanks, durante un'intervista del podcast "Table for Two With Bruce Bozzi" di iHeartPodcast, ha rivelato: "A Tom era stato offerto 'Harry ti presento Sally' ma declinò l'offerta perché stava attraversando un divorzio ed era molto felice di non essere sposato. Adoravo quella sceneggiatura".
Hanks aveva divorziato dalla sua prima moglie, Samantha Lewes, nel 1987: ls coppia era stata sposata dal 1978, quando Hanks aveva soltanto 21 anni. Tom e Rita si incontrarono in seguito sul set di "Un ponte di guai" e si sposarono nel lontano 1988. La sua prima moglie è deceduta nel 2002 a causa di un cancro alle ossa.
Altri attori come Albert Brooks, Michael Keaton, Harrison Ford, Bill Murray e Richard Dreyfuss furono presi in considerazione per il ruolo principale di Harry ti presento Sally ma alla fine fu Billy Crystal ad ottenere l'iconica parte, anche se il regista Rob Reiner aveva molte preoccupazioni riguardo al fatto che lavorare con un suo caro amico potesse potenzialmente "distruggere" la loro relazione personale.