Luca Manara (Guido Caprino) è bello, intelligente ed un poliziotto straordinariamente brillante. Ma nonostante tutto sembra un pesce fuor d'acqua. Dopo la scuola di polizia ne combina subito una delle sue già al primo incarico intrallazzando con la moglie del questore. Per punizione viene spedito più lontano possibile da casa, in un commissariato piccolo piccolo della bassa maremma, di quelli in cui tutti conoscono tutti e, soprattutto, tutti spettegolano di tutti. Per chi non l'avesse capito, il tallone d'achille del commissario Manara sono le donne, con le quali è oltremodo espansivo e 'generoso' mentre queste ultime rimangono letteralmente stregate dai suoi occhi incredibilmente azzurri, dall'accento inconfondibilmente siculo e da quel suo look adorabilmente casual. Non è un commissario come tutti gli altri: Manara gira in moto e giubbotto di pelle e nei ritagli di tempo tra il lavoro e le donne si diletta con la playstation e suonando il sassofono. Luca Manara è un professionista nel suo campo ma è un irregolare, uno totalmente fuori dalle regole. Ama moltissimo il suo lavoro e come obiettivo primario ha la ricerca assoluta della verità, un po' come il Dottor House, ma con in più una straordinaria empatia nei confronti di chi gli sta intorno.
Ad affiancare il perspicace commissario nelle indagini arriverà Lara Rubino (Roberta Giarrusso), il nuovo ispettore esperto di scene del crimine, che tra lo stupore di tutti si scoprirà essere una 'vecchia' compagna di Manara ai tempi della scuola di polizia che di lui non ha affatto un bel ricordo. Tra i due c'è una grande attrazione ma lei gli sfugge e lui non ricorda né comprende il motivo. Lei è quasi l'opposto di lui: è un peperino, bella, meticolosa e coscienziosa, spesso dispettosa e anche se non lo vuole ammettere è totalmente pazza di lui.
A complicare la già intricatissima storia tra Luca e Lara arriveranno poi due antagonisti d'eccezione, il procace e sensuale medico legale Ginevra Rosmini (una rossa mozzafiato interpretata dalla bravissima Jane Alexander), per ovvie ragioni molto simpatica al commissario Manara, e Massimo Cenci (Luca Calvani), un ragazzo del posto ricco di famiglia e appassionato di barche innamorato di Lara da sempre, sin da quando era piccola. Non il classico figlio di papà bensì un ragazzo con una sana passione per il mare e per i motori delle barche, uno che se ne sta tutto il giorno nella sua darsena pensando al modo più dolce per conquistare il cuore della sua amata.
Stile, personaggi, costumi, musiche, paesaggi e situazioni che ricordano il poliziesco anni '70 e '80, i polverosi western all'italiana, le commedie sentimentali americane, il tutto intramezzato da piccoli sketch di grande comicità in cui si ride anche sonoramente.
Il commissario Manara (sì, come quello dei fumetti...) comincia dove finiva qualche tempo fa Una famiglia in giallo, mantenendone intatti i luoghi, le atmosfere, il commissariato, l'intreccio delle storie e la splendida figura di raccordo di Caterina, una splendida signora in giallo.
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Quando si scopre che i due nuovi arrivati in realtà si conoscono già e che tra loro non corre per niente buon sangue tutto il commissariato rimane stupefatto. Ma non c'è tempo per le chiacchiere perché arriva nel frattempo la notizia di quello che a tutti gli effetti sembra un suicidio. La vittima è il professor Lenni, anziano luminare della medicina malato di sclerosi multipla trovato morto sulla sua scrivania con un colpo sparato alla tempia. All'arrivo sul luogo del delitto il commissario Manara fa la conoscenza della signora Caterina Bentivoglio, che si trovava per caso a passare di lì col suo cane Brigadiere al momento dello sparo, il giardiniere che da anni si prendeva cura della villa della vittima e il medico curante del professor Lenni. Vengono ascoltate anche l'ex moglie di Lenni e la giovane bellissima figlia, brillante veterinario ad inizio carriera, e tutto sembra condurre ad un gesto di disperazione di un malato terminale. Ma i risultati dell'autopsia, un'attenta analisi della scena del crimine e i tracciati telefonici condurranno le indagini di Manara & Co. da tutt'altra parte...nonostante il questore abbia tassativamente ordinato di chiudere il caso. Il commissario percepisce di non essere poi così simpatico ai suoi nuovi compagni di lavoro ma la soluzione di questo primo caso lo aiuterà notevolmente a guadagnarsi la loro fiducia e la loro stima. Sta di fatto che in commissariato si respira un'aria nuova da quando è arrivato lui e che, volenti o nolenti, prima o poi tutti dovranno ammetterlo. Ne sa qualcosa Ada (Daniela Morozzi), la tenutaria del bed & breakfast in cui alloggia il nuovo arrivato, che da quando il bel commissario ha preso possesso di una delle camere non sta più nella pelle...
Più sangue e più azione nella seconda puntata Vendemmia Tardiva, in cui il commissario Manara e la sua inseparabile collega dovranno vedersela con la sparizione dell'anziano conte Lapo Boldi di Cascina, noto produttore di vini della zona e con un incidente stradale in cui è stato investito e ucciso un barbone. Tracce di sangue in cantina rilevate col luminol, un bossolo di fucile e il ritrovamento di un cadavere e di un'arma del delitto nascosti in maniera rocambolesca, aiuteranno il commissario nella soluzione dei due casi che in realtà sono strettamente correlati. Non mancheranno neanche stavolta lo zampino di Caterina e le 'scintille' tra Luca e Lara, quanto mai utili visto che i due finiranno per rimanere intrappolati in un camion frigorifero...