Secondogenito di una famiglia con tre figli, Billy crebbe in Texas e in Florida, partecipando sempre agli spettacoli teatrali scolastici e facendo scenette in solitaria per divertire i familiari. Si laureò all'università del North Carolina, dove continuò anche a interessarsi al teatro, per poi conseguire nel 1994 un Master in Belle Arti alla Tisch School of the Arts dell'Università di New York. Appena un anno dopo si era già fatto un nome a Broadway, vincendo un premio come il miglior attore esordiente per il suo ruolo in Arcadia di Tom Stoppard.
La sua prima interpretazione di rilievo nel cinema fu nell'indipendente Grind (uscito nel '97 ma girato nel '94). Nel 1996 Billy ottenne un ruolo più fruttuoso nel cupo dramma di Barry Levinson Sleepers; in seguito apparve anche nel musical Tutti dicono I love you del genio Woody Allen. Gli piacciono i ruoli di personaggi controversi, infatti rifiutò clamorosamente di partecipare all'audizione per Titanic per partecipare al biopic Without Limits (1998) dedicato allo sfortunato corridore Steve Prefontaine.
L'attore quindi ha preferito per alcuni anni dedicarsi soprattutto a progetti indipendenti e audaci: è protagonista assieme a Woody Harrelson del western d'autore Hi-Lo Country (1998) di Stephen Frears; si trasforma in eroinomane per Jesus' Son (1999) di Alison Maclean; mentre è un giovane giornalista musicale che finisce per conoscere le icone del rock anni Settanta nell'acclamato Quasi famosi di Cameron Crowe (2000), e si innamora di Jennifer Connelly (nella finzione, s'intende) in Waking the Dead. Inoltre ha prestato la sua voce per doppiare il personaggio di Ashitaka nella versione americana del film d'animazione giapponese La principessa Mononoke di Hayao Miyazaki.
Dal punto di vista sentimentale, invece, Billy ebbe in questi anni una relazione con l'attrice Mary-Louise Parker, da cui però si è separato poco prima che nascesse nel 2004 il loro figlio, William Atticus.
La consacrazione professionale di Crudup è arrivata definitivamente nel 2003 con la partecipazione al capolavoro di Tim Burton Big Fish, dove interpreta l'inquieto figlio di Albert Finney; mentre con la successiva commedia Stage Beauty (2004) ha dato conferma del suo talento e della sua capacità di trasformarsi fisicamente per un ruolo. Sul set del film di Richard Eyre, inoltre, l'attore conosce Claire Danes, con cui intreccia una relazione.
Da questo momento in poi Billy ha incominciato a prendere parte a produzioni dal maggior appeal commerciale, sperimentando una gran numero di generi e dando prova della sua versatilità: dalla commedia romantica Uomini & donne - Tutti dovrebbero venire... almeno una volta! (2005) e Dedication (2007) agli spionistici Mission: Impossible III (2006) e The Good Shepherd - L'ombra del potere (2006).
L'occasione per ampliare ancora di più il suo successo è arrivata nel 2008 grazie alla trasposizione del graphic novel di culto Watchmen di Alan Moore, portato sullo schermo da Zack Snyder. In questa anticonvenzionale saga supereroistica Crudup veste i panni di Jon Osterman alias il Dott.. Manhattan, uno scienziato che, colpito da radiazioni, si trasforma in un eterea creatura ultraterrena.
Billy ha poi consolidato la sua fama con il ruolo nel noir sperimentale di Michael Mann Nemico pubblico - Public Enemies, dove è l'irreprensibile J. Edgar Hoover che da la caccia allo spietato John Dillinger (Johnny Depp); mentre nel blockbuster Mangia prega ama è il marito abbandonato di Julia Roberts.
2001 Candidatura Migliore battuta per Quasi famosi
2016 Premio Premio Robert Altman per Il caso Spotlight
2001 Candidatura Miglior performance dell'intero cast per Quasi famosi
2018 Recitazione
2017 Recitazione
2016 Recitazione
2015 Recitazione
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