Henry Fonda, inizialmente, rifiutò il ruolo di Frank in C'era una volta il West; Sergio Leone, non accettando un no come risposta, volò verso gli Stati Uniti e incontrò Fonda per rispondere di persona ad una domanda cruciale postagli dall'attore: "Perchè è così importante che sia io ad interpretare il personaggio?".
A questa domanda di Fonda, Leone rispose: "Immagina questo: la telecamera mostra un uomo armato dalla vita in giù che tira fuori la pistola e spara a un bambino che corre. La telecamera si avvicina al volto del sicario e ... è Henry Fonda." Questa fu una scelta molto peculiare perché fino a quel momento Fonda aveva sempre interpretato la parte del buono: Leone voleva che il pubblico rimanesse scioccato.
Fonda passò mesi a riflettere cercando di decidere se far parte o meno del cast di questo film, chiese un parere anche al suo amico Eli Wallach, che aveva appena girato Il buono, il brutto, il cattivocon Sergio Leone. Wallach gli disse di accettare l'offerta: "Sarà la miglior esperienza cinematografica della tua vita".
Allo stesso modo, anni dopo fu proprio Fonda, che dal termine delle riprese ha iniziato a considerare Leone come uno dei più grandi registi di sempre, a convincere James Coburn ad interpretare Mallory in Giù la testa, secondo film della cosiddetta trilogia del tempo, preceduto da C'era una volta il West e seguito da C'era una volta in America.