Considerato dall'American Film Institute come il dodicesimo film più bello della storia del cinema e dall'Entertainment Weekly come il più grande film Western di sempre (mentre, scandalosamente, non riceverà neanche una Nomination all'Oscar), Sentieri selvaggi di John Ford è stato anche uno dei primi film ad essere pubblicizzato tramite un documentario televisivo che ne tracciava il "making of". Basato a latere sulla storia vera di una giovane ragazza bianca rapita in Texas nel 1886 dalla tribù dei Comanches, in realtà Sentieri selvaggi presenta una sceneggiatura (scritta da Alan Le May e Frank S. Nugent, genero di Ford) che è l'adattamento di una storia pubblicata nell'autunno del 1954 sul Saturday Evening Post e intitolata I texani vendicatori.
Per il ruolo delle "due" Debbie furono scelte la piccola Lana Wood e la sorella maggiore Natalie Wood, la quale all'epoca frequentava ancora il college. Così prima di girare le scene in cui la sua presenza era necessaria, John Wayne e Jeffrey Hunter si recavano personalmente a prenderla a scuola, creando ogni volta un vero trambusto tra le compagne di classe della Wood. Un po' di confusione sul set la creò invece Ward Bond (il Reverendo/Capitano Clayton), talmente attratto da Vera Miles (Laurie) da aggirarsi nudo nella sua camera di motel con le tapparelle ben aperte con lo scopo di attirare l'attenzione dell'attrice. Tentativi che sembra siano andati frustrati. Per il protagonista principale Ethan Edwards, John Ford pensò inizialmente a Robert Mitchum e a Rock Hudson, per via dell'età "avanzata" di John Wayne rispetto a quella del personaggio da intepretare."The Duke" alla fine la spuntò e la scelta fu decisiva. Sia per il film in sé (la raggiunta maturità dell'attore ha impresso al ruolo di Ethan un forte senso di vissuto e spiega al meglio il periodo d'assenza per la Guerra Civile nonché i tre anni di buco: la medaglia che Ethan regala a Debbie è chiaramente una Medaglia Francese che veniva assegnata ai mercenari al servizio dell'Imperatore del Messico), sia per lo stesso attore, visto che questa è considerata da molti la sua migliore intepretazione. Ne era convinto anche John Wayne se Ethan Wayne, il sesto figlio del "Duca", prese il nome proprio dal protagonista di Sentieri selvaggi (c'è inoltre da ricordare che nel ruolo dell'impacciato Tenente Greenhill, c'è un altro figlio del Duca, Patrick Wayne). Ad arricchire un'interpretazione magistrale, John Wayne aggiunse anche un esplicito omaggio ad Harry Carey, la star del cinema western delle origini. Nel corso della sequenza finale, Ethan afferra con la mano sinistra il suo gomito destro, in una delle tipiche pose di Carey. John Ford inoltre assegnò i ruoli della Signora Jorgensen e del figlio Brad rispettivamente alla vedova Carey (Olive Carey) e al figlioletto (Harry Carey Jr., che in seguito dichiarerà in un libro come John Wayne non abbandonava il ruolo di Ethan nemmeno nei momenti di pausa).
Il mezzosangue Martin, secondo le intenzioni della produzione, doveva essere interpretato da Fess Parker. Walt Disney invece non concesse l'autorizzazione (il ruolo fu assegnato a Jeffrey Hunter). Il personaggio di Mose Harper (eccentrico carattere ispirato ad un cacciatore d'indiani realmente esistito nel Sud-Ovest americano e con una smodata passione per le sedie a dondolo) è impersonato da Hank Worden. L'attore però era contemporaneamente impegnato sul set de Il cacciatore di Indiani con Kirk Douglas, per cui in molte scene si dovette ricorrere ad una controfigura. L'uomo messicano (interpretato da Antonio Moreno) che porta Ethan e gli altri nel campo Comanche per incontrare il capo Scout/Scar (non un nativo vero e proprio ma un attore di origini tedesche di nome Henry Brandon), ha nel copione un nome (Emilio Gabriel Fernandez y Figueroa) che è un esplicito omaggio di John Ford a due suoi amici messicani: l'attore e regista Emilio Fernandez e al suo direttore della fotografia Gabriel Figueroa.