La gestazione de L'uomo invisibile è stata lunga e laboriosa, come per qualsiasi classico che si rispetti. L'idea di adattare per il grande schermo la celeberrima novella di H. G. Wells, e pubblicata nel 1897, venne al proprietario degli studi Universal, Junior Laemmle, che così voleva bissare il successo del Dracula di Tod Browning. Ma varie vicissitudini fecero passare lo script tra le mani di ben quattro registi e nove sceneggiatori prima di diventare la versione definitiva di James Whale che conosciamo. Il regista inglese, trapiantato negli States, abbandonò l'incarico di girare L'uomo invisibile per ben due volte, fino a quando la possibilità di realizzare il film basato sul racconto di Wells divenne lettera morta (anche a causa degli impegni legati a Frankenstein).
Il progetto fu ripreso in seguito dallo stesso Whale, che così affidò al suo fedele collaboratore R. C. Sherriff l'incarico di scrivere la sceneggiatura. Lo sceneggiatore approntò alcune modifiche importanti alla storia(concordate con lo stesso Wells), introducendo sia Flora, la fidanzata di Griffin (impersonata da Gloria Stuart, che già collaborò nel 1932 con Whale per The old dark house, ma che i più dovrebbero ricordare per il Titanic di James Cameron), che il dottor Cranley, dando inoltre più spessore al ruolo del dottor Kemp e trasformando Griffin da una sorta di rivoluzionario un po' misantropo, quale compariva nella novella, in uno scienziato pazzo incattivito dall'uso della particolare sostanza (la monocaina) che rende invisibili (Whale all'inizio pensò, invece, alla figura di uno scienziato che studia il modo di diventare invisibili con lo scopo di nascondere alcune cicatrici che ne deturpano il corpo). Sherriff ebbe inoltre subito chiara l'idea di assegnare il ruolo del protagonista principale a Boris Karloff, fresco del successo di Frankenstein, ma gravi problemi economici dell'Universal impedirono di concludere positivamente l'accordo tra le due parti (troppo oneroso fu considerato il compenso richiesto dall'attore per un ruolo in cui lo stesso Karloff compariva solo nel finale). In seguito si pensò anche a Colin Clive, il dottor Frankenstein dell'omonimo film, ma l'attore smaniava per rientrare in Inghilterra e quindi non si fece più nulla. Infine Whale si ricordò di un attore di teatro, Claude Rains (noto per i successivi Notorius - L'amante perduta e Casablanca), che lo impressionò per il suo cupo e potente timbro di voce (causato durante la Prima Guerra Mondiale dai gas tossici delle bombe, dopo che per tutta l'adolescenza aveva sofferto di balbuzie). La scelta del regista inglese causò un aspro contrasto con Laemmle per il fatto di aver scelto un attore praticamente sconosciuto e, oltretutto, al suo primo film americano. Furono le prove a convincere il patron della Universal che quella era effettivamente la scelta giusta per il ruolo di Griffin (la notevole performance "vocale" di Rains è, purtroppo, compromessa totalmente dal pessimo doppiaggio italiano).
L'invisibilità del protagonista principale non deve far credere che in sede realizzativa sia stato tutto semplice. L'uomo invisibile, infatti, sfodera una serie di trucchi e di effetti speciali che hanno segnato l'inizio di una nuova era per il cinema del fantastico. Innanzitutto il grande truccatore Jack Pierce (già artefice della realizzazione del mostro di Frankenstein) sottopose Claude Rains ad estenuanti sedute in cui l'attore doveva farsi riprendere il calco della propria testa. Le scene in cui l'uomo invisibile compare in primo piano coperto dalle bende e dagli occhiali da sole furono girate in estate: ciò costrinse Pierce a costruire un piccolo dipositivo dotato di un tubo che consentisse a Rains di respirare adeguatamente. Ma il caldo era talmente intenso che l'attore era sempre sul punto di svenire. Il curatore degli effetti speciali fu John P. Fulton, soprannominato "The doctor", che approntò una serie di accorgimenti tecnici in grado ancora oggi di destare meraviglia negli esperti. Per rendere invisibile Griffin, una stessa scena fu girata due volte di seguito: la prima volta senza la presenza di Claude Rains e sviluppando i negativi in modo da rinforzare le zone in cui doveva comparire l'attore; la seconda volta con Rains che indossava indumenti di velluto nero (incluso un grosso cappuccio che gli copriva la testa) su uno sfondo anch'esso nero. In seguito le due pellicole venivano sovrapposte in modo da rendere il tutto realistico. Un adattamento di questa stessa tecnica fu adoperata in modo più complicato per il momento in cui Griffin si specchia e si toglie le bende: in questo caso la scena fu ripresa contemporaneamente da quattro macchine da presa e poi sovrapposte con la tecnica del mascherino. Altra tecnica geniale, seppur "artigianale", fu impiegata per la scena decisiva delle impronte sulla neve: furono preparati degli stampi che vennero collocati sulla neve, e per ricreare i passi di Griffin, i supporti venivano tolti progressivamente grazie a dei fili. Fili analoghi furono impiegati anche per animare i vari oggetti, inclusa la bicicletta. Mentre per l'incidente d'auto e per il deragliamento del treno (talmente riusciti che l'Universal decise di riutilizzare quelle stesse sequenze in altri film) fu impiegata la classica tecnica dei modellini in miniatura. Quando, infine, Griffin giace sofferente a letto, la "riapparizione" del suo volto al naturale (con Claude Rains costretto a poggiare la testa su un cuscino di gesso!) è stata ottenuta con una serie di dissolvenze incrociate (un teschio, un manichino e lo stesso Rains).
La partitura di Heinz Roemheld composta per la colonna sonora, viene eseguita solo all'inizio ed alla fine, ma è la stessa che si ascolta nei film di Buck Rogers e di Flash Gordon girati negli anni Trenta.